脑啡肽酶抑制剂治心衰：准确解读脑钠肽 BNP 效果必看
宣布于：2016-06-24
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关于左心室射血分数降低及心衰（heart failure，HF）患者，临床上古板的治疗要领是以抑制肾素-血管主要素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）为主 。
详细来说，现在的临床实践指南明确提出团结使用血管主要素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEi）和血管主要素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）作为HF和射血分数＜40%患者的一线治疗药物 。
然而，2014年传出重磅新闻：PARADIGM-HF项目（the Prospective Comparison of ARNI[Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor]with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）提前终止 。
由于该项目Ⅲ临床试验中压倒性的证据批注，与金标准ACEi类药物依那普利适用相比，ARB(valsartan，缬沙坦)与脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor，sacubitril）团结使用，可以大幅镌汰心血管并发症的爆发 。
那些使用sacubitril治疗的患者心血管殒命或因心衰住院的概率镌汰了20%，全因殒命率降低了16% 。而这些效果在HF的临床试验中是十分有数的 。
为何要抑制脑啡肽酶？
脑啡肽酶是一种中性内肽酶，认真机体内源性血管活性物质的降解，包括利钠肽（心钠素、脑钠肽BNP、C型钠尿肽）、缓激肽和肾上腺髓质素 。BNP主要由心室肌细胞合成和渗透，可以增进排钠、排尿，具有较强的舒张血管的作用 。
BNP前体（proBNP）在其渗透历程中或释放入血后剖析为有生物活性的BNP和N端片断（NT-proBNP） 。理论上讲，sacubitril团结ARB或ACEi抑制脑啡肽酶和RAAS系统，镌汰BNP的降解，能较大地改善神经内渗透系统激活、水钠潴留和心室重构的爆发 。
抑制脑啡肽酶对BNP家族有何影响？
体外研究批注，脑啡肽酶可以降解BNP的多个位点，破损其抗原表位 。
因此，当用免疫学要领测定BNP时，效果将比现实浓度偏低 。反之，当使用脑啡肽酶抑制剂抑制酶的水解作用时，BNP浓度将增高 。
BNP检测不得不思量的几个问题
只管我们已经知道抑制脑啡肽酶可以使BNP浓度一连增添（使用特定商品化试剂盒测定），但照旧有些疑问保存——
首先，使用脑啡肽酶抑制剂后，是不是无论何种磨练要领，测得的BNP浓度都增高？其次，使用脑啡肽酶抑制剂后，会影响proBNP的测定吗？再者，使用脑啡肽酶抑制剂治疗后，临床医生要怎样解读BNP的浓度转变？
在这种配景下，Semenov和Katrukha等人举行了一系列体外实验，研究脑啡肽酶对BNP和proBNP的影响，效果揭晓在今年4月份的Clinical Chemistry杂志上 。作者将BNP和proBNP与脑啡肽酶配合孵育后，通过2种差别的要领检测BNP的浓度转变 。
第一种要领通过捕获抗体和显色抗体划分识别BNP第14-21位和第26-32位氨基酸残基 。第二种要领为单位点法，通过识别第11-17位特异性氨基酸序列检测BNP浓度 。研究发明，在体外模式下，岂论proBNP是否糖基化，都不会被脑啡肽酶降解（proBNP在体内高度糖基化） 。而无论用哪种要领检测，BNP的浓度均低于初始状态，但双位点法（即双抗体夹心法）镌汰得更多 。
通过质谱剖析，作者发明脑啡肽酶可以按一定顺序在差别的位置降解BNP，例如Met4-Val5和Arg17-Ile18就比Val28-Leu29先受到影响 。从研究效果可以看出，使用valsartan/sacubitril治疗后，现在所用的种种检测BNP的要领都有可能受到影响，并且差别的要领之间影响的水平并纷歧样 。
相识脑啡肽酶抑制效应对临床医生和磨练手艺职员的主要性
钠尿肽的检查彻底改变了HF的诊疗方法，增进了早期和更清静可靠的诊断，并可协助评估心衰的严重水平和预后 。别的，有研究正在探索使用钠尿肽作为指导HF患者治疗的要领（治疗目的是使钠尿肽浓度下降） 。
关于那些正在使用valsartan/sacubitril治疗的HF患者，若医生不可准确识别BNP浓度的升高的缘故原由，将会导致严重的效果 。
一方面，若是BNP浓度增高是由于患者心力衰竭失代偿引起的真性增高，但医生却误以为是脑啡肽酶抑制作用的效果，而忽略了这一转变，那势必会错失接纳干预步伐的最佳时机 。
另一方面，若是医生对BNP浓度增添这一征象反应太过，进而加大HF治疗药物的剂量，可能会导致治疗相关不良反应事务的爆发 。
这两种情形除了给病人带来危险外，也是检测钠尿肽或使用valsartan/sacubitril治疗时不肯看到的 �；蛐碛腥嘶崴�，直接检测NT-proBNP或者proBNP不就可以了，并且该研究的作者也做出了这样的建议 。
可是这是不现实的，尤其是在短期内 。由于临床检测NT-proBNP要比BNP更贵，并且有时也需要团结BNP的效果对病情举行评估 �；蛐碛行┤嘶岽覤NP转向NT-proBNP，但可以预见许多人还不会这么做，至少在初始阶段不会 。
因此，医生使用valsartan/sacubitril治疗HF患者时，要审慎看待BNP的效果 。同时，我们也期待未来有更多的研究能够剖析抑制脑啡肽酶是怎样影响体内钠尿肽的生物学历程，无论是短期照旧恒久的影响 。
BNP作为诊断和评估HF的经典的生物标记物已经十多年了，赫拉克利特曾说过，「天下上**稳固的就是所有事物都在转变」 。
脑啡肽酶抑制剂valsartan/sacubitril的泛起，将大大改变HF生物标记物未来应用的名堂 。临床医生、磨练职员、体外诊断试剂行业要怎样应对这一转变，将是值得我们深思的问题 。
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