卵白尿: 肾脏事务与心血管事务的主要危险因素
宣布于：2011-06-28
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临床上将卵白尿分为微量卵白尿(20~200 μg/min)、大宗卵白尿(>200 μg/min)。微量卵白尿的尿通例试纸条检测卵白为阴性,此种情形多爆发在糖尿病肾病。卵白尿是肾脏和心血管疾病的自力危险因素,卵白尿的降低与肾脏和心血管事务危害镌汰息息相关。
一、 卵白尿与肾病及心血管疾病相关性的病理心理基础
首先,从肾脏疾病事务链角度讲,高血压、糖尿病这些危险因素可导致内皮功效障碍,血管通透性增添,患者可泛起微量卵白尿、大宗卵白尿、肾性卵白尿,最终导致终末期肾病甚至殒命。卵白尿与心血管危害的病理心理联系还不清晰,但可能是由一氧化氮平衡受损、局部介质活化和RAAS系统活性增添的内皮功效杂乱造成的。
血管主要素Ⅱ在肾脏疾病事务链中起到主要作用,这种作用既包括压力依赖性作用,也包括非压力依赖性作用。 压力依赖性途径是指血管主要素Ⅱ可使血压升高,引起肾小球内压升高,进而启动肾脏疾病事务链;非压力依赖性途径即血管主要素Ⅱ促使天生细胞因子和细胞外基质,后者直接损伤肾脏,启动肾脏疾病事务链。其详细机制包括:肾小球内压升高、 肾小球和小管细胞肥大、卵白尿增多、成纤维和髓袢细胞增生、胶原和细胞外基质卵白增添(图1)。肾小球损伤后,肾小球对大分子的渗透性增添,近端肾小管对卵白太过重吸收,进而卵白降解产品在细胞内蓄积,激活基因而渗透化学因子和细胞因子,导致成纤维细胞和细胞外基质增生,从而爆发纤维化和肾萎缩。研究批注,尿白卵白渗透率越高,其肾小球滤过率(GFR)下降速率越快。
内皮细胞对心血管和肾脏损伤也起到至关主要的作用,内皮细胞功效杂乱的表达可导致内皮依赖的血管舒张受损,导致血管舒张功效降低;内皮素增添,导致血管缩短功效增添;白卵白经毛细血管的逃逸增添,导致渗透性升高;血管性血友病因子增添,导致凝血酶原活性增添;纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)升高,导致纤溶酶原活性下降;E-选择素和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)增添,导致白细胞黏赞许渗透;细胞间黏附分子-1(ICAM-1)增高,诱发炎症;纤维团结素和Ⅳ型胶原碎片增添,进而改变基质合成。
糖尿病也是肾病和心血管疾病的主要危险因素,25%~40%的糖尿病患者在患病后的20~25年间希望为糖尿病肾病,其中30%抵达终末期肾病阶段。高血糖导致血浆白卵白糖基化,形成晚期糖基化终末产品(AGEs)。AGEs使肾小球基底膜(GBM)因素交联增多,导致GBM增厚及孔径选择性和电荷选择性损失,而爆发卵白尿。血管主要素的释放可导致肾入球小动脉的扩张和出球小动脉的缩短,故肾小球内压力增添,导致肾脏损害。
二、 研究证实,卵白尿既是肾脏损害的指标,也是心血管损害的主要标记
卵白尿是慢性肾病主要的临床体现和预后指标之一,同时又是肾损伤机制的加入因素。卵白尿同时是心血管损害的主要标记。有研究将正常卵白尿和微量卵白尿的临床康健受试者的24小时血压变换情形举行较量,发明伴有微量卵白尿的临床康健受试者缩短压、舒张压显著高于正常卵白尿组。微量卵白尿在高血压中是常见的,高血压患者微量卵白尿的患病率平均为19.8%,并且与靶器官损害和心血管并发症的爆发率相关。
Pontremoli的研究将患者分为三组:正常血压不伴有卵白尿组、高血压不伴有卵白尿组和高血压伴有卵白尿组,对这三组患者的左心室重量指数和颈动脉内膜—中层厚度(IMT)举行较量。效果批注,伴有卵白尿的高血压患者左心室重量指数和颈动脉IMT显著高于其他两组,即微量卵白尿和左心室和颈动脉肥大相关。
HOPE研究较量了血清肌酐>124 μmol/L的肾功效不全患者、伴有微量卵白尿的患者以及同时伴有肾功效不全和微量卵白尿的患者主要终点(心血管事务殒命、心肌梗死、卒中)事务的危害比(HR)。效果批注,肾功效不全和微量卵白尿均可导致主要终点事务的爆发,从而导致心血管事务生涯率的降低。
哥本哈根心脏研究纳入1734例伴微量卵白尿和正常卵白尿的高血压患者,计时网络了他们的整夜尿样本。效果发明,尿中白卵白渗透率抵达5 μg/min的受试者冠心病和殒命的爆发危害显著增添,尿白卵白渗透率大于≥4.8 μg/min的患者累积殒命率显著高于<4.8 μg/min的患者。
三、 ARB类药物降低卵白尿的量效关系
差别ARB均有降低卵白尿的作用,差别药物有差别的量效曲线。
在RENAAL研究中,氯沙坦组较慰藉剂组尿卵白的渗透量显著降低(P=0.0001),总体降低35%。氯沙坦的日平均用量50~100 mg/d,但其中71%的患者应用剂量为100 mg/d。
IRMA-2研究显示,高血压患者划分服用慰藉剂,厄贝沙坦150 mg、300 mg,随访2年。在研究竣事时厄贝沙坦150 mg组(初始降压剂量)卵白尿下降6%,与慰藉剂组无统计学差别,300 mg组卵白尿下降46%,较慰藉剂组有统计学意义。
缬沙坦40 mg/d具有降低尿卵白的作用,其剂量仅为降压初始剂量的一半。MARVAL研究效果显示,缬沙坦80 mg的降压剂量与氨氯地平相比,显著降低尿卵白渗透率(AER)44%,且该效应自力于降压效应之外(图2),美国糖尿病学会更是将ARB 列为2型糖尿病合并微量卵白尿患者的**用药。
去年在美国AHA年会上宣布了DROP 研究,该研究在MARVAL试验的基础上,预证实缬沙坦的降低卵白尿作用是否具有剂量依赖性,更大剂量的缬沙坦是否可更显著地降卑微量卵白尿,有更大的肾脏�；ばв�。391例患者加入这项大规模恒久研究,考察差别剂量缬沙坦对尿卵白渗透的影响,这是首次举行的640 mg大剂量缬沙坦研究。该试验是多中心、随机、双盲、平行组设计,入选患者尿卵白渗透率(UAER) 20~700 g/min、高血压合并2型糖尿病,入组后随机分为缬沙坦160 mg组(130例)、320 mg组(130例)和640 mg组(131例),所有患者最初4周均应用缬沙坦160 mg,4周后第一组坚持160 mg的剂量,其余两组增添剂量到320 mg和640 mg,共治疗30周。效果显示,各组间第4周时UAER的降低水平没有显著差别,但第16周时320 mg组和640 mg组UAER 降低水平显著高于160 mg组(P均=0.03),相关剖析显示,BP降低水平与UAER 不相关,30周时160 mg组、320 mg组及640 mg组UAER划分下降25%,57%,66%(图3)。640 mg组UAER 恢复正常的比例是160 mg组的2倍(24%对12%,P<0.01),640 mg组头晕和头痛爆发率更高,除别的耐受性优异,没有其他增添剂量相关的不良事务,包括低血压和高钾。首席研究者哈佛医学院Norman Hollenberg 博士以为,该研究“发明大剂量代文比低剂量更多地降低了尿微量白卵白”。该研究批注,在合并2型糖尿病的高血压患者中,大剂量缬沙坦比通例剂量160 mg能更显著地降低UAER,且具有优异的耐受性;UAER的降低自力于降压效应之外,因此2型糖尿病患者肾功效�；ば枰蠹亮康腁RB。肾功效减退的高血压患者的治疗重点一是严酷控制血压,另一点即为降卑微量卵白尿,使其尽可能低或恢复正常,在这方面大剂量代文的作用可能凌驾通俗剂量。缬沙坦降卵白尿的作用具有很宽的剂量规模,且具有剂量依赖性。
综上所述,卵白尿是肾脏与心血管损害的主要加入因素,降低卵白尿可以改善肾脏的预后同时也可能带来心血管事务的镌汰。差别ARB类药物具有差别的降低卵白尿的剂量及差别的量效曲线。
摘自中国医学论坛报
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